中国成人血脂异常防治指南2007（四）降脂治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据

二、降脂治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据

(一)对稳定性冠心病的试验

1．北欧辛伐他汀生存研究(Scandinavian simvastatin survival study,4S)：4444例35～70岁的冠心病患者，随机给予辛伐他汀20～40mg/d或安慰剂，平均随访5.4年(4.9～6.3年)。结果为辛伐他汀治疗使TC、LDL-C与TG分别平均下降25％、35％与10％，HDL-C上升8％，冠心病死亡相对危险减少42％，总死亡相对危险减少30％。结论：对冠心病患者，应用辛伐他汀治疗，能有效降低TC和LDL-C，并显著减少冠心病的死亡率和致残率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险。

2．胆固醇和冠心病复发事件试验(cholesterol and recurrent events,CARE)：4159例(男3583例，女576例)有心肌梗死史的冠心病患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比，普伐他汀组LDL-C水平降低28％，TC降低20％，HDL-C升高5％，TG降低14％，致死性冠心病与再发生心肌梗死降低24％，脑血管意外事件减少31％，而非心血管病事件、总死亡率两组差异无统计学意义。结论：对TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)的心肌梗死患者进行降脂治疗可显著减少冠心病事件的发生率和死亡率。

3．普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预(long-term intervention with pravastatin in  ischaemic disease，LTPID)： 9014例(男7458例，女1556例)原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访6.1年。结果显示与安慰剂组相比，普伐他汀组LDL-C水平降低25％，TC降低18％，HDL-C升高5％，TG降低11％，冠心病死亡率降低24％，各种原因死亡的危险性降低22％，脑血管意外事件减少19％，两组间总死亡率有显著性差异而非心血管病事件无显著性差异。结论:在胆固醇水平很大不同的心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，降胆固醇治疗可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少。

4．心脏保护研究(heart protection study，HPS)： 20536例发生心血管事件的高危成年人，血清TC≥3.50mmol/L(135mg/dl)。随机给予40mg/d辛伐他汀或安慰剂。平均随访5年。结果显示与安慰剂组比较，辛伐他汀组全因死亡相对危险降低13％，重大血管事件减少24％，冠心病死亡率降低18％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少27％，脑卒中减少25％，血运重建术需求减少24％，肌病、癌症发病率或因其他非心血管病住院均无明显增多。结论：对心血管高危险人群，TC＞3.5Ommol/L(135mg/dl)者长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。

5．美国退伍军人管理局HDL-C干预试验(Veterans Administration HDL-cholesterol intervention trial,VA-HIT)： 2531例以低HDL-C水平为主要血脂异常的平均年龄64岁男性冠心病患者，随机给予吉非贝齐(12OOmg/d)或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比较，吉非贝齐使TG降低31％,HDL-C升高6％,LDL-C无明显变化，非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生的相对危险下降22％，卒中发生的危险性也下降，死亡的危险性下降但无统计学意义；自杀、癌症死亡的危险性末增加。

6．阿托伐他汀与血管重建术比较研究(atovastatin versus revascularization treatment investigator，AVERT)： 314例平均年龄58岁，无症状或轻至中度心绞痛，血浆LDL-C≥2.98mmol/L(ll5mg/dl)，经冠状动脉造影证实存在至少一支主要冠状动脉狭窄适合进行PCI的冠心病患者。随机接受PCI或给阿托伐他汀80mg/d降脂治疗，随访18个月后。结果介入治疗组37例(21％)患者发生缺血性事件，药物组仅22例(13％)，两组相比药物治疗组心肌缺血事件发生危险性降低36％(P＝0.048)。还观察到药物治疗组发生第一次缺血性事件的时间较介入治疗组晚。结论：对稳定性心绞痛患者预防心脏缺血性事件发生，积极的降脂治疗至少与介入治疗同样有效。

7．治疗达新目标试验(treat to new target，TNT)： 10 001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C＜2.59mmol/L(1OOmg/dl)。随机分入阿托伐他汀lOmg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。与一般剂量组比，大剂量组主要心血管事件(包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中)的相对危险降低22％(P＜O.O001)，非致命性及致命性脑卒中相对危险降低25％(P＝0.02)，肝脏血清酶增高、药物相关不良事件发生率和撤药率均增高，但肌病或横纹肌溶解发生率未显著增加。研究结果提示：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.8lmmol/L(70mg/dl)能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。

8．积极降脂减少终点事件(the incremental decrease in endpoints through aggressive lipid lowering trial，IDEAL)：8888例心肌梗死患者随机分入强化组(给予阿托伐他汀80mg/d)或标准组(给予辛伐他汀20～40mg/d)，平均随访4.8年。治疗后LDL-C水平强化组为2.1Ommol/L(81mg/dl)，标准组为2.69mmol/L(104mg/dl)。主要冠状动脉事件强化组发生率9.3％，标准组为10.4％，强化组较标准组有下降趋势，但无统计学意义(P＜0.07)；其他次要终点如非致死性心肌梗死，强化组发生6.0％，标准组为7.2％，差异有统计学意义(P＝0.02)；主要心血管事件强化组有533例，标准组有608例(P＝0.02)；任何冠状动脉事件强化组有898例，标准组有1058例(P＜0.001)。肝脏血清酶升高≥正常上限3倍和因不良反应撤药率，强化组高于标准组(0.97％比0.11％和1.0％比0.1％)。结论提示：强化降脂有益，但应注意安全性。

9．中国冠心病二级预防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)：4870例(男性3986例，女性884例)有急性心肌梗死史的中国患者，年龄18-75岁，血清TC水平4.40～6.48mmol/L(l70～2lOmg/dl),平均5.37mmol/L。随机服用血脂康0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。结果表明：与安慰剂组比较，血脂康组冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率降低45％，各种原因的总死亡降低33％，肿瘤死亡降低55％，PCI和(或)CABG的需求减少33％，不良事件未见增加。研究表明老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著。

(二)对急性冠状动脉综合征降脂治疗的临床证据

1.积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究(myocardial ischemia reduction with aggressive  cholesterol lOwering，MIRACL)：3086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96h内随机分为阿托伐他汀(80mg/d)治疗组和安慰剂组。平均观察16周。结果为主要联合终点(死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率)发生的危险性，阿托伐他汀组(14.8％)比对照组(17.4％)降低16％(P＝0.048)。研究表明急性冠状动脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。

2.普伐他汀或阿托伐他汀评估和感染一心肌梗死溶栓22(pravastatin or atorvaststin evaluation and infection一thrombolysis in myocardial infarction 22，PROVE-IT 22)： 4162例急性冠状动脉综合征患者。随机分入常规降脂组(普伐他汀40mg/d)或强化降脂治疗组(阿托伐他汀80mg/d)，平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点(各种原因死亡、心肌梗死、需要再住院的确诊不稳定性心绞痛、随机后30天血运重建和脑卒中)降低16％(P＜O.005)。强化组的LDL-C降低至1.86mmol/L (72mg/dl)。结论：对急性冠状动脉综合征患者，强化降脂治疗在减少重大心血管事件优于常规治疗。

3．A到Z试验(A to Z study)：该试验的Z阶段为降脂治疗试验，目的为比较他汀早期积极治疗与延迟一般治疗对急性冠状动脉综合征的结果。4497例急性冠状动脉综合征患者，血TC＜6.22mmol/L(240mg/dl)，随机双盲分入：(1)积极组(2265例)，给辛伐他汀40mg/d，1个月后增至80mg/d；(2)一般组(2232例)，先给予安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg/d，随访2年。治疗中LDL-C水平在一般组服安慰剂时为3.16mmol/L(122mg/dl)，服辛伐他汀20mg/d后为1.99mmol/L(77mg/dl)；而在积极组中服辛伐他汀40mg/d后为1.76mmol/L(68mg/dl)，8Omg/d后为1.63mmol/L(63mg/dl)。积极组与一般组相比，复合终点事件(心血管死亡、非致死心梗、急性冠状动脉综合征、卒中)的发生率为14.4％比16.7％(P＝0.14)，心血管死亡率为4.1％比5.4％(P＝0.05)；治疗的前4个月两组无差异，治疗4个月后积极组优于一般组(P＝0.02)。肌病的发生：辛伐他汀80mg/d时9例，其中3例有横纹肌溶解；20～40mg/d时0例，安慰剂时1例。结论：早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但未达到预期终点目标。大剂量辛伐他汀治疗，肌病的发生有所增多。

(三)特殊人群的降脂临床试验

1．老年人群的降脂试验：危险老人服普伐他汀的前瞻研究(Prospective study of pravastatin in the elderly at risk, PROSPER)：5804例(男性2804例，女性3000例)年龄70～82岁有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34％，复合临床终点事件降低15％，非致命性心肌梗死和冠心病死亡降低

19％，卒中或全因死亡无差异。结论：对心血管高危的老年患者也应进行降脂治疗。

2．PCI后的降脂治疗：氟伐他汀干预预防研究(lescol intervention prevention study,LlPS)：1677例已接受PCI治疗的冠心病者。随机给予氟伐他汀80mg/d或安慰剂，随访3年。结果氟伐他汀组平均LDL-C降至2.5gmmol/L(l00mg/dl)，而对照组为3.39mmol/L(13Omg/dl)。与安慰剂组比，氟伐他汀组主要心脏不良事件(心脏死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI)发生的危险性降低22％。结论：对于已接受PCI的患者，积极服用他汀类进行降脂治疗，可明显降低心血管事件发生的危险。

3．糖尿病降脂试验：协作阿托伐他汀糖尿病研究(collaborative atorvastatin diabetes study,CARDS)：2838例40～75岁2型糖尿病患者，至少还有高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟之一危险因素，LDL-C＜4.14mmol/L(140mg/dl),TG＜6.78mmol/L(6OOmg/dl)，随机双盲给阿托伐他汀lOmg/d或安慰剂，随访4年。结果治疗组TC和LDL-C水平各下降26％和40％，重要心血管事件减少37％，卒中减少48％，差异均有统计学意义，总死亡率减少27％。耐受良好。结论：阿托伐他汀治疗糖尿病有益。糖尿病粥样硬化干预试验(diabetes atherosclerosis intervention study,DAIS)：418例糖尿病患者轻度血脂升高[平均TG2.42mmol/L(214mg/dl)，LDL-C3.44mmol/L(133mg/dl)]，冠状动脉造影至少一支病变，随机给予非诺贝特2OOmg/d或安慰剂，随访3年。造影复查，治疗组冠状动脉病变发展比对照组少42％，管腔缩小程度少40％；TG下降39％，LDL-C下降15％，HDL-C上升6.9％。结论：非诺贝特对2型糖尿病有降脂、减轻动脉粥样硬化的作用。